Forschungsdatenbank

Hintergrund

Der 3D-Druck, auch bekannt als additive Fertigung (AM) oder Rapid Prototyping, ist zu einem vielseitigen Werkzeug mit einem breiten Anwendungsbereich wie Fertigung, Kunst, Design und Medizin geworden. Im Bereich der biomedizinischen Technik hat sich AM nicht nur im Tissue-Engineering für Druckgerüste und in der Biomechanik für patientenspezifische Prothesen großer Beliebtheit erfreut, sondern es wurde auch als Instrument zur Herstellung realistischer 3D-Modelle vorgeschlagen. Beispielsweise bietet die individuelle Modellierung patientenspezifischer Prothesene über AM eine hervorragende Gelegenheit für Chirurgen, Vorgänge vorher zu üben. Studien haben gezeigt, dass dabei die Operationszeit reduziert und das Vertrauen des Arztes erhöht wird, was zu kürzeren Bestrahlungszeiten und niedrigeren Kosten führt. Obwohl bereits über 3D-Modellierungsansätze für die präoperative Planung berichtet wurde, ist noch ein genauerer Blick auf die mechanischen Eigenschaften der gedruckten Materialien erforderlich. Gegenwärtig fehlt diesen Modellen die genaue Darstellung der Gewebebiomechanik. Dies erfordert ein Verfahren zur Feinabstimmung der mechanischen Eigenschaften der 3D-Druckmaterialien, um den in-vivo-Bedingungen genau zu entsprechen. In diesem Projekt wird der 3D-Druck auf die Aufgabe angewendet, Materialien herzustellen, die biologische Gewebe und organähnliche Strukturen hinsichtlich ihrer mechanischen Eigenschaften imitieren. Die bedruckten Tücher können patientenspezifisch für die präoperative Planung sein sowie standardisiert für Anwendungen in der Forschung sein, die sich mit der Entwicklung neuartiger Operationstechniken, Implantationstechnologien und anderer medizinischer Geräte befassen. Einer der Anreize besteht darin, den Bedarf an Spenderorganen zu begrenzen und die Variabilität der in der Forschung verwendeten Organe zu reduzieren. Aufgrund der Tatsache, dass die Möglichkeiten des 3D-Drucks derzeit rapide zunehmen, kann diese Forschung auch als Grundlage für noch mehr Anwendungen in Bezug auf gedruckte Orgeln angesehen werden, die möglicherweise mit zukünftiger Technologie möglich sind. Die Hauptziele dieses Projekts sind:
die Etablierung eines Testprotokolls zur Erfassung charakteristischer biomechanischer Parameter verschiedener Gewebe, die Entwicklung von Softwarewerkzeugen zur Erreichung dieser Parameter in 3D-gedruckten Strukturen (basierend auf geeigneten Materialkombinationen und deren räumlicher Verteilung sowie Nachbearbeitungsverfahren), deren Druck Geweberepliken neben der Validierung ihrer mechanischen Eigenschaften durch Vergleich mit den tatsächlichen Gewebeeigenschaften. Alle Anweisungen zur Herstellung dieser Modelle müssen in einer sogenannten "Toolbox" enthalten sein.

Hintergrund

Hintergrund
Die Osteoarthrose (OA) ist eine Erkrankung eines Gelenks ausgehend vom Gelenksknorpel, der Gelenkskapsel und dem subchondralen Knochen und stellt weltweit die häufigste Gelenkerkrankung dar. Das Kniegelenk ist am häufigsten betroffen und neben der individuellen Beeinträchtigungen durch Schmerzen, reduzierte Gelenksfunktion und Einschränkungen im täglichen Leben sowie bei sportlichen Aktivitäten, führt OA auch zu sehr hohen sozioökonomischen Belastungen (Schmerzmedikation, Operationen und Rehabilitationsaufenthalte, Krankenstände, Frühpension). Die Literatur zeigt, dass die konservative Therapie, und hier vor allem die Physiotherapie, zunehmend an Bedeutung gewinnt, da sie zu einer kurzfristigen Reduktion der Symptome und einer Verbesserung der Kniegelenksfunktion führt,. Die Schwerpunkte der Physiotherapie umfassen einerseits passive Maßnahmen zur Verbesserung des Knorpelstoffwechsels, andererseits soll ein neuromuskuläres Training zur Verbesserung der Gelenksfunktion beitragen. Neben den lokalen Veränderungen der Gelenksstrukturen im Kniegelenk, kommt es allerdings auch zu Veränderungen im zentralen Nervensystem. Diese haben ein verändertes Bewegungsverhalten zu Folge, das wiederum die intraartikuläre Belastung erhöht. Die bisherige Gestaltung der Physiotherapie hat diese zentralen Veränderungen nicht berücksichtigt, was ein Grund für die nicht zufriedenstellenden Langzeitergebnisse der Kniegelenksfunktion sein könnte. Studien mit PatientInnen, die an einer Insuffizienz des vorderen Kreuzbandes (VKB) leiden, belegen den positiven Effekt von Physiotherapie, die auf diese zentralen Veränderungen durch spezielle Feedbackformen eingeht.
Ziel und Inhalt:
Nachdem die lokalen strukturellen und zentralen neuronalen Veränderungen von VKB-PatientInnen und KniearthrosepatientInnen sehr ähnlich sind, ist es Ziel dieses Projektes den Einfluss von speziellen Feedbackformen auf die Kniegelenksfunktionen bei PatientInnen mit Kniegelenksarthrose zu untersuchen.
Methode:
Es wird eine randomisiert klinische Studien mit 2 PatientInnengruppen durchgeführt. Die Kontrollgruppe erhält ein Standardphysiotherapieprogramm, während die Interventionsgruppe ein Physiotherapieprogramm mit speziellen Feedbacktechniken erhält. Das Programm wird in Form von Boostersessions, dh. Aufteilung der Einheiten über 3 Monate, durchgeführt. Zur Evaluierung werden Outcomeparameter herangezogen, die den Ansprüchen der Internation Classfication of Functioning, Disability and Health (ICF) entsprechen.

Hintergrund

Evaluierung der Genauigkeit verschiedener nicht-invasiver Methoden zur Bestimmung des Hüftgelenkszentrums für die klinische Ganganalyse bei übergewichtigen Kindern und Jugendlichen

Hintergrund

Seltene Erden werden in elektronischen Geräten wie Handys, Computern oder Energiesparlampen eingesetzt. Deren Verfügbarkeit ist aber beschränkt und es gibt keine umweltfreundlichen Recyclingmethoden. Die aufwändige und teure Gewinnung, wie auch das knappe Angebot dieser Rohstoffe auf dem Weltmarkt lässt die Preise von seltenen Erden kontinuierlich wachsen. Durch den stetigen technischen Fortschritt ist es heute bereits abzusehen, dass sich die Versorgungslage von Seltenen Erden als kritisch erweisen wird und dadurch der Ausbau von Zukunftstechnologien gefährdet sein kann.

Dieser Entwicklung wollen die Projektpartner mit einer neuen Technologie begegnen. Hierfür wird eine noch nie eingesetzte Variante verwendet, das Recycling durch Mikroorganismen (Bakterien und Algen). Ziel des internationalen Konsortiums von Projektpartnern ist es gemeinsam mit der regionalen Industrie eine anwendbare Recycling-Technologie zu entwickeln, die Seltene Erden aus Elektronikschrott rückgewinnen kann und diese Technologie anschließend für die Wirtschaft nutzbar zu machen. Das Konsortium steht in ständigem Austausch mit den strategischen Partnern, wodurch garantiert werden kann, dass der Market-Need und die technologischen Möglichkeiten der Wirtschaft in der Entwicklung berücksichtigt werden.

Hintergrund

Patienten, die häufig und in verschiedenen Versorgungseinrichtungen behandelt werden, v.a. auch aufgrund wiederholter Behandlungsabbrüche belasten die Versorgungsstrukturen. Die Ursachen für die wiederholten Behandlungsabbrüche und infolge Wiederaufnahmen, sowie die mangelnde Reintegration sind nicht hinreichend bekannt. Es ist daher von großer Bedeutung zu untersuchen welche Faktoren den Therapieerfolg beeinflussen und insbesondere welche Patientenmerkmale mit potentiellen Wiederaufnahmen assoziiert sind und in der sozialen Reintegration eine Rolle spielen. Dieses Projekt untersucht den Nutzen von gestufter Versorgung von Patienten mit speziellem Nachbetreuungsbedarf. Das Ziel ist die Optimierung der gestuften Versorgung und Reduktion des Drehtürpsychiatrie. Es werden grundlegende Erkenntnisse zum Nutzen der Patienten mit speziellem Nachbetreuungsbedarf gewonnen, die zur Entlassung des Versorgungssystems beitragen.
Fragestellungen:
1. Gibt es unter psychiatrischen Patienten mit Sucht/Abhängigkeitserkrankungen (F1) oder Persönlichkeitsstörungen (F6) Subgruppen von Patienten mit vs. ohne fundamentale soziale und kognitive Denkfunktionsstörungen.
2. Unterscheiden sich die Subgruppen von psychiatrischen Patienten mit vs. ohne fundamentale soziale und kognitive Denkfunktionsstörungen hinsichtlich der Behandlungsergebnisse, Anzahl von Aufnahmen bzw. Wiederaufnahmen und kumulativen Aufenthaltsdauer, und sozialer und beruflicher Reintegration.

Hintergrund

Die soziale Verbundenheit bei Jugendlichen ist ein wichtiger Schutzfaktor für die Gesundheit. Jugendliche Kinder von Eltern mit einer psychischen Erkrankung (COPMI) sind in Gefahr, insbesondere in Übergangszeiten des Schulwechsels. Bei den ersten Jugendlichen von COPMI und Nicht-COPMI versuchen wir (i) die Mechanismen sozialer Verbundenheit zu verstehen, (ii) die soziale Verbundenheit zu verbessern, indem sie die sozial-emotionalen Fähigkeiten und geeignete Peer-Verbindungen über einen digitalen Hub verbessern und (iii) den Hub auf das Maximum optimieren Gewinnen von Individuen, (iv) Erleichterung der damit verbundenen positiven Ergebnisse, z. B. Verringerung der Stigmatisierung durch die Möglichkeit eines positiven COPMI-Kontakts. Fundierte Literaturrecherchen und laufende Konsultationen von Interessengruppen und Experten werden die Gestaltung einer kombinierten Intervention leiten, die den Online-Hub umfasst, in dem digitale Erfahrungen und Peer-Matching sowie ergänzende schul- / dienstleistungsorientierte Programme zum sozialen Wohlbefinden angeboten werden. In einer Pilotevaluierung werden die Akzeptanz, Durchführbarkeit und Änderungsprozesse von Interventionen getestet. und erkunden Sie die Effizienz in zwei Versionen, d. h. im Standardmodus und im individuell adaptiven Modus.

Hintergrund

Jahrzehntelang wurden sprichwörtlich alle kultivierbaren Mikroorganismen in pharmazeutischen Hochdurchsatz Screens auf Bioaktivität hin untersucht. Diese Programme wurden beendet als sich abzeichnete, dass die Rate der entdeckten aber bereits bekannten Stoffe stetig zunahm. Daraufhin wurden Mikroorganismen als Hauptquelle für bioaktive Stoffe verdrängt. Erst durch die großangelegten Sequenzierprogramme der letzten Jahre konnte gezeigt werden, dass eine größere Diversität mikrobieller Metaboliten exsistiert als bis dato angenommen. Diese Erkenntnis hat das Interesse an „kryptischen“ Metaboliten als Quelle neuer benötigter bioaktiver Stoffe im Kampf gegen zunehmende Resistenz gegen Antibiotika wieder geweckt. Ein vielversprechender Ansatz, die Produktion dieser „kryptischen“ Metabolite zu induzieren, ist co-Kultivierung von kompetierenden Mikroorganismen. Hier eignen sich zum Beispiel Bakterien und Pilze, die bekannt dafür für die Produktion von hoch wirksamen bioaktiven Stoffen sind. In einer voran gegangenen Studie konnten wir zeigen, dass kleine chemische Effektoren geeignet sind, reprimierte Metabolie in Pilzen entweder zu induzieren oder geringe Produktion zu steigern, wodurch die Chance steigt diese Stoffe zu entdecken. Außerdem wurde gezeigt, dass die Produktion von Metabolien in Pilzen stark von biotrophen Einflüssen abhängig ist. Deshalb schlagen wir einen innovativen Hochdurchsatz Ansatz vor, in dem co-Kultivierung von Bakterien und Pilzen mit kleinen chemischen Effektoren kombiniert und diese unter diveresen biotrophen Einflüssen inkubiert werden sollen. Wir werden einen Hochdurchsatzprozessetablieren, in dem 144 Bakterien mit 32 Pilzen co-Kultiviert werden, welche wiederum mit 4 kleinen chemischen Effektoren behandelt wurden und unter 4 biotrophen Bedingungen angezüchtet werden. Die so entstandenen 73728 Kulturextrakte werden auf ihre Fähigkeit hin, antimikrobielle Resistenz zu bekämpfen hin untersucht. Dabei werden wir einen direkten Ansatz durchführen in dem wir nach neuen Antibiotika Stoffen „screenen“, die nicht durch in Niederösterreich verbreitete Resistenzen aus dem Human- und Veterinärsektor beeinflusst werden. Außerdem werden wir in einem indirekten Ansatz Reporter Stämme generieren, die gezielt auf erm und cfr bedingte Antibiotikaresistenz reagieren. Diese Resistenzmechanismen basieren auf Methylierung von 16S und 23S rRNA und führen zur Resistenz gegen mehrere Antibiotika. Bis jetzt wurden noch keine in vivo aktiven Inhibitoren gefunden. In dem hier vorgeschlagenen Projekt werden wir einen Hochdruchsatzprozess, der an mehrere Hochdurchsatzmethoden gekoppelt ist, etablieren. Dieser Prozess wird die Suche nach neuen bioaktiven Stoffen deutlich beschleunigen und hat großes Potential zu neuen bioaktiven Stoffe zu führen.

Hintergrund

Techniken zum Einfügen eines neuen Knochenstücks um große Knochendefekte zu behandeln beinhalten oft die Implantation eines allogenen Knochentransplantats um das beschädigte Gewebe zu ersetzen. Häufig kommt es aber zu einer schlechten Integration des Transplantats und zu keiner funktionierenden Anastomose, die zur Einwanderung von Blutgefäßen des vorhandenen Gewebes in das Transplantat benötigt werden. Deshalb müssen viele ungeklärte Fragen untersucht werden, um klinische Ergebnisse die Knochenbrüche, Osteonekrose und Osteoporose betreffen, zu verbessern. Vielverspechende Tissue Engineering Strategien wurden bereits entwickelt, die die Knochenregeneration fördern. Die häufigste Methode beinhaltet die Stimulierung der Knochenentwicklung um den Knochen neu zu bilden, jedoch ist diese Strategie bis jetzt noch wirkungslos. Schon am Beginn der Forschung im Bereich Knochen Tissue Engineering hatte man die Vorstellung, natürliche Prozesse der Knochenbildung durch die Entwicklung von Mechanismen zur Bildung der Röhrenknochen (= endochondrale Ossifikation) nachzuahmen. In diesem Projekt möchten wir Strategien zur Knochenregenerierung entwickeln, welche natürliche Biomaterialien mit eingebauter extrazelluläre Matrix des Knorpels beinhalten (= cartilage derived extracellular matrix; CD-ECM). Wir nehmen an, dass eine knorpelähnliche Vorlage auf einem festen Biomaterial ein neues Gewebe bildet, das dem nativen Knochen in Struktur und Funktionalität ähnelt. Um diese Hypothese zu testen, werden wir die Knochenneubildung an Hand unseres vorgeschlagenen Modells mit den in der Klinik verwendeten Knochentransplantaten vergleichen. In die mit CD-ECM versehenen Biomaterialien werden hypertrophe Chondrozyten, d.h. Chondrozyten die auf dem Weg zur Knochenbildung sind, eingebettet und die Bildung einer mineralisierten Matrix wird an Hand von biochemischen Analysen und histologischen Methoden untersucht. Des Weiteren wird durch Mikro-Computertomographie (μCT), eine Methode bei dem das Konstrukt nicht zerstört wird, mehrteilige dreidimensionale Bilder erzeugt, um die Kalzifizierung und die Knochenformung darzustellen. Dies erlaubt eine Computermodulation und –Simulation, wodurch über eine Finite-Elemente-Analyse die Steifigkeit und die Widerstandsfähigkeit dieser gebildeten Konstrukte beschrieben werden kann. Die mit CD-ECM versehenen Biomaterialien werden dann mit oder ohne hypertrophe Chondrozyten subkutan in Ratten implantiert um die de novo Mineralisierung der Matrix zu untersuchen. Des Weiteren wird die Knochenbildung durch μCT sowie mit biochemischen, biomechanischen und rechenbetonten Methoden untersucht. Dieser interdisziplinäre Ansatz würde helfen bioempfängliche Materialien dazu zu bringen den natürlichen Mechanismus nativer Knochenheilung zu rekapitulieren.

Hintergrund

Osteoporose (OP) ist eine stille Knochenerkrankung, die zu einem Verlust der Knochendichte, einer verminderten Knochenstärke und letztendlich zum Bruch führt. Es wird unterschätzt, unterdiagnostiziert und unterbehandelt. Jede dritte Frau und jeder fünfte Mann über 50 ist betroffen. OP ist in der EU jährlich für mehr als 4 Millionen Frakturen verantwortlich, wobei Hüftfraktur der häufigste Typ ist. Das bedeutet mehr als 40 Milliarden Euro an Gesundheitsfürsorgekosten, von denen weniger als 5% für die Prävention ausgegeben werden. Neben Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs ist dies eine der wichtigsten Herausforderungen für die Gesundheitsfürsorge in den nächsten Jahrzehnten. Insbesondere in Niederösterreich belastet dies allein das Gesundheitssystem mit schätzungsweise 200 Millionen Euro pro Jahr. Die frühe Diagnostik des OP ist für die Frakturprävention unerlässlich. Dies wiederum erhöht die Lebensqualität des Patienten und senkt die Gesundheits- und Sozialkosten. Die Knochendichte wird als Prädiktor für das Risiko osteoporotischer Frakturen verwendet. Es wird mit DEXA gemessen und mit einem abgeleiteten T-Score diagnostiziert. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass solche Messungen der Densitometrie ungenau und unzureichend sind. Beispielsweise treten mehr als 50% der OP-Frakturen bei Patienten auf, die nach dieser Methode als "geringes Risiko" betrachtet werden, und 15% der Patienten werden wegen ihres "hohen Risikos" falsch behandelt. Eine Verbesserung dieser Situation erfordert (a) bessere Screening-Techniken, (b) mehr Screening und (c) verbesserte Diagnosewerte. Ziel dieses Projektes ist es, die Diagnose-Tools für Osteoporose zu verbessern. Knochenbrüche treten aufgrund von Überlastung und / oder verringerter Belastungsresistenz aufgrund von Knochenverlust auf. Die Finite-Elemente-Analyse (FEA) -Simulation ist eine nicht-invasive numerische Methode, mit der die individuelle Knochenstärke in vivo basierend auf DEXA- oder Quantitative Computed Tomography-Bildern (QCT) geschätzt werden kann. Geometrische, strukturelle und Materialeigenschaften werden aus Bildern berechnet und mit typischen physiologischen Belastungsbedingungen kombiniert, einschließlich Größe, Richtung und Häufigkeit der Belastung. Die Genauigkeit des Modells ergibt sich aus der guten Kenntnis all dieser Parameter. Die FEM-basierte Knochenstärke kann die Diagnose, Bewertung und Überwachung von Osteoporose effektiv verbessern. Trotz des im letzten Jahrzehnt erzielten erheblichen Fortschritts müssen diese Vorhersagen durch Verbesserungen der Bildgebung, mechanischen Tests und Simulationstechniken noch erheblich verbessert werden, um ihre klinische Verwendung zu rechtfertigen.

Hintergrund

Therapeutische Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Behandlung einer Reihe schwerer Erkrankungen, wie Tumorerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Metabolische Erkrankungen oder Blutgerinnungsstörungen. Der Markt für therapeutische Proteinen betrug fast $174.7 Milliarden im Jahr 2015 und wird etwa $ 248.7 Milliarden im Jahr 2020 erreichen. Die meisten therapeutischen Proteine haben eine geringe intrinsische Toxizität und zeichnen sich durch gute therapeutische Wirksamkeit aus. Ein wesentliches Problem für die Aufrechterhaltung von Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapeutika sind aber ungewollte Immunreaktionen, die einige Patienten, die mit therapeutischen Proteinen behandelt werden, entwickeln. Ungewollte Immunreaktionen, insbesondere spezifische Antikörper, können Therapeutika unwirksam machen oder schwere Nebenwirkungen verursachen, wie beispielsweise anaphylaktische Reaktionen oder Autoimmunpathologien. Gegenwärtig gibt es keine diagnostischen Methoden, um die Entwicklung dieser pathologischen Antikörper in Patienten vorherzusagen. Die frühzeitige Diagnose von Antikörpern, die sich noch im Stadium der Entwicklung befinden, würde eine frühe therapeutische Immunintervention ermöglichen, die die Entwicklung pathologischer Antiköper verhindert. Ein prominentes Beispiel für pathologische Antikörper gegen therapeutische Proteine sind neutralisierende Antikörper gegen den Gerinnungsfaktor VIII (FVIII), die sich im Verlauf der Behandlung von Hämophilie A Patienten mit FVIII Produkten entwickeln. Die Antikörper heben die biologische Aktivität der FVIII Produkte auf und können schwere Blutungskomplikationen verursachen. Im vorliegenden Projektantrag schlagen wir grundlegende Forschungsarbeiten vor, mit denen eine wichtige Wissenslücke im gegenwärtigen Verständnis der Eigenschaften und der Entwicklung pathologischer Antikörper gegen FVIII in Patienten mit schwerer Hämophilie A geschlossen werden könnte. Wir wollen neuartige Daten generieren zum zeitlichen Verlauf der frühen Antikörperentwicklung, insbesondere zum Zusammenhang von Epitopspezifität (Proteinepitope versus Kohlenhydrahtepitope), Affinität, Isotype/IgG Subklasse und funktionaler Aktivität der Antikörper,die sich in Patienten entwickeln, die FVIII Produkte erhalten. Die einmalige Möglichkeit, Grundlagenforschung und Probenanalyse aus einer klinischen Studie miteinander zu verbinden, eröffnet uns die Möglichkeit, Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung direkt in einer klinischen Anwendung zu testen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden die wissenschaftliche Basis für die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren bilden, beispielsweise für die Entwicklung eines FVIII-spezifischen Mikroarrays. Neue Verfahren für die frühe Diagnostik werden Klinikern helfen, die Entwicklung ungewollter Immunreaktionen gegen FVIII patienten-spezifisch zu beurteilen und daraufhin personalisierte Behandlungsmöglichkeiten einzusetzen, die die Wirksamkeit gegenwärtiger Therapien verbessern.

Hintergrund

Für 90% der Todesfälle unter Tumorpatienten ist Metastasierung verantwortlich, die damit eine große Hürde darstellt das Überleben von Krebspatienten sicherzustellen. Um zu metastasieren, müssen Tumorzellen aktiv migrieren und Blutgefäße durchqueren, doch wie diese Prozesse reguliert werden, ist bisher großteils ungeklärt. Im Labor von Dr. Daria Siekhaus wurde ein neuer Transporter, CG8602, entdeckt, der in der invasiven Migration von Drosophila Makrophagen in das embryonale Keimblatt eine wichtige Rolle spielt. Bisher gesammelte Daten deuten darauf hin, dass CG8602 für die Glykosylierung und Stabilität der Proteine, die die Invasion ins Gewebe limitieren, eine entscheidende Rolle spielt. So scheint CG8602 für die Anreicherung von T-Antigen an der Oberfläche von ins Keimblatt migrierenden Makrophagen verantwortlich zu sein. Tatsächlich findet sich auch in Vertebraten ein Zusammenhang
zwischen erhöhtem T-Antigen Level auf Tumorzellen und verstärkter Metastasierung, während T-Antigen neutralisierende Antikörper Metastasenbildung reduzieren konnten. Dies weckte unser Interesse T-Antigen Regulation durch CG8602 auf Metastasenbildung in Vertebraten zu übertragen. Für diesen Zweck hat Dr. Siekhaus Dr. Marko Roblek, der umfassende Erfahrung im Feld der Metastasenbildung in Mäusen vorweisen kann, als Post-Doc angestellt. Dieses Forschungsstipendium soll sein Gehalt, sowie Materialkosten decken und ihm erlauben Experimente durchzuführen, die die Grundlage für den Aufbau seiner eigenen unabhängigen Arbeitsgruppe bilden sollen. Das Ortholog von CG8602 in Mäusen, MFSD1, ist hoch konserviert und Teil der solute carrier superfamily (SLC). Da die Funktion dieses Protein noch gänzlich unbekannt ist, wollen wir die Rolle von MFSD1 während Metastasierung analysieren. Wir wollen Interaktionspartner von MFSD1 identifizieren und den Einfluss von MFSD1 auf Glykosylierung und Stabilität von Proteinen, sowie deren Auswirkungen auf Tumorzell-Invasion untersuchen. Um die Bedeutung von Glykosylierung von Tumorzellen während Metastasierung zu entschlüsseln, werden wir eine umfangreiche Untersuchung von Zelloberflächenproteinen, Signaltransduktionswegen und transkriptioneller Kontrolle von Zellmigration durchführen. Durch die Zusammenarbeit mit Dr. Wiesholzer und Dr. Kitzwögerer von der Abteilung für Innere Medizin, KLU Universität St. Pölten, ist es uns möglich unsere Resultate auf klinische Relevanz zu überprüfen. Wir werden Tumorzellen von Krebspatienten auf die Menge und Lokalisation von MFSD1 untersuchen und die Ergebnisse mit dem Krankheitsverlauf in Korrelation bringen. Da unsere Daten suggerieren, dass wir einen evolutionär hoch konservierten Mechanismus untersuchen, freuen wir uns schon darauf, die Ergebnisse aus Drosophila auf Metastasenforschung in Vertebraten zu übertragen. Mit der vorgeschlagenen Arbeit wollen wir das Fundament für das Verständnis eines neuen Gens, das in Vertebraten invasive Migration und Metastasierung reguliert, schaffen.

Hintergrund

Das M3dRES-Projekt zielt darauf ab, eine einzigartige Infrastruktur für den 3D-Druck für die medizinische Forschung in einem stark interdisziplinären Umfeld zu schaffen.
M3dRES bietet wichtige Instrumente für die personalisierte Patientenbehandlung, für die Verbesserung der Bildgebung in der Medizin, für die Beschleunigung des Tissue Engineering und der regenerativen Medizin sowie für die Modernisierung der aktuellen medizinischen Ausbildung.

Hintergrund

Das maligne Melanom ist die häufigste Ursache von Hautkrebs-assoziierten Todesfällen. Trotz der Fortschritte im Verständnis um die Biologie dieser Erkrankung bleibt es ein signifikantes klinisches Problem. Das Melanom ist häufig mit einer aktivierenden Mutation im BRAF Gen an der Aminosäureposition 600 assoziiert, was zu einer unkontrollierten Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs führt und in der Folge in einer Zunahme der Zellproliferation und Migration resultiert. Obwohl BRAF und MEK Inhibitoren gezeigt haben, dass sie sehr effektiv das Wachstum von BRAFV600 mutierte Melanomen hemmen können, kommt es häufig zum Auftreten von Resistenz-assoziierten, sekundären Mutationen, welche in der Folge alternative Signalwege aktivieren. Wir haben vor kurzem über den Einfluss von Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4 (CSPG4)-spezifischen Antikörpern auf den antiproliferativen Effekt von Vemurafenib berichtet. Diese Daten implizieren, dass dem Tumor-Mikroenvironment eine wesentliche Rolle zukommt, wenn es darum geht den Einfluss von CSPG4-spezifischen Antikörpern auf die Migration und Invasion zu untersuchen.Hierbei ergaben sich erstmalig Hinweise dafür, dass CSPG4 bei der phenotypischen Plastizität und bei der Entstehung eines transienten, drug-resistenten Zustands von Melanomzellen von Bedeutung sein könnte. Zentral für das Modell der stress-induzierten Drug-Toleranz sind sogenannte induced-drug tolerant cells (IDTCs), welche sich zu multi-drug resistenten Zellen weiterentwickeln. Diese können Zellkolonien formen, bei denen die Zelladhäsion eine wesentliche Rolle spielt. Auf diesen Erkenntnissen, basiert nun unsere Hypothese, dass anti-CSPG4 spezifische Antikörper die Formation von IDTCs verhindern oder verzögern können, wenn sie mit Therapiestandards wie BRAF- und MEK-Inhibitoren kombiniert werden. In diesem Projektantrag wollen wir diese Hypothese in in-vivo und in in-vitro Melanom-Modellen untersuchen, die Veränderungen auf Ebene der Protein- und Genexpression beschreiben sowie diese experimentellen Daten an Tumorproben von humanen Melanometastasen bestätigen. Die Entstehung von IDTCs mit anti-CSPG4 spezifischen Antikörpern zu unterbinden oder zu verlangsamen könnte ein wesentlicher Schritt bei der Verhinderung einer Resistenzentstehung sein.

Hintergrund

Das Melanom verursacht nur 4% aller Hautkrebsarten und ist jedoch für eine Sterblichkeit von 79% der Betroffenen verantwortlich. Außerdem ist das Melanom die häufigste Krebserkrankung unter jungen Menschen. Obwohl bereits große Erfolge durch z.B. B-raf Inhibitoren errungen wurden, kann oft nur lebensverlängernd eingegriffen werden und Erkrankte versterben aufgrund einer Resistenzentwicklung. Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass metastasierende Melanomzellen einen stark erhöhten Stoffwechselumsatz haben, welcher für Zellwachstum notwendig ist. Dadurch besteht auch ein erhöhter Bedarf an Reduktionsäquivalenten, um die Homöostase der Zellen aufrecht zu erhalten. Der hohe Metabolismus, und die daraus resultierende erhöhte Bildung von Sauerstoffradikalen kann deshalb als die „Achillesferse“ von Melanomzellen betrachtet werden. Ein Hauptregulator für die zelluläre Stressantwort ist der Transkriptionsfaktor NRF2. Dieser Faktor spielt eine zentrale Rolle beim Schutz der Zellen gegen Sauerstoffradikale und gegen xenobiotischen Stress. Deshalb könnte die Blockade von NRF2 die Sensitivität gegen Sauerstoffradikale wiederherstellen und damit die Zellen in Apoptose treiben. Dieser Mechanismus könnte auch die Resistenzentwicklung in metastasierendem Melanom unterdrücken, oder auch Signalmechanismen blockieren, welche tumorassoziierte Endothelzellen aktivieren. Es ist deshalb wahrscheinlich, dass Standardchemotherapeutika gemeinsam mit Stoffen, welche die Detoxifizierung von Sauerstoffradikalen inhibieren, die Effektivität der Behandlung gegen das metastasierende Melanom potenzieren. Wir werden modernste CRISP Technologie nutzen, gemeinsam mit pharmakologischen Inhibitoren, um die NRF2 induzierten Mechanismen im Melanom und in melanomassoziierten Endothelzellen aufzuklären. Außerdem werden wir die neu gewonnen Erkenntnisse in die Klinik transferieren, indem wir mit Ärzten kooperieren, welche ständig Melanompatienten behandeln. Wir glauben daher, dass die Inhibierung der Anti-oxidativen Antwort ein effektiver Beitrag zur Bekämpfung des metastasierenden Melanoms sein wird.

Hintergrund

Hochgradige Schwerhörigkeit und Taubheit (1,7 % der Gesamtbevölkerung) führen zu sozialer Abkapselung, Arbeitsunfähigkeit und begünstigen frühe Demenz. Hörgeräte und Cochlea Implantate (CI) bringen hier Hilfe, beseitigen die sozioökonomischen Effekte aber nur zum Teil. Der Grund liegt im Ausfall der sog. „Cocktailparty-Fähigkeit“, mit der ein gesunder Hörender Umgebungsgeräusche ausblenden bzw. sich in einem Stimmengewirr auf einen Sprecher konzentrieren kann. Diese Datenverarbeitung findet sich nicht im Cortex, sondern dieser steuert aktiv eine Filterung im Hörorgan (Cochlea) über eine abwärts führende mehrstufige, efferente Regelung. Trotz aller Signalverarbeitung in Hörgeräten und CI kann diese unbewusste Regelung nur schwer nachgeahmt werden und ihre Bedienung vom Patienten bleibt wegen Umständlichkeit, fast unbenutzt. Was fehlt, ist das technische Schließen des erweiterten Regelkreises aus Cochlea, Cortex und Hörhilfe/CI.Mit Brain-Computer-Interfaces (BCI) könnte der Anschluss des Cortex oder darunterliegende Stationen der auditorischen Efferenz an Hörhilfen in Zukunft möglich werden, wenngleich dazu umfassende Kooperationen von Audiologen, Neurochirurgen, Elektrophysiologen, Elektrodenentwicklern, modellierenden Neuro- und Kognitionswissenschaftlern nötig sind. Das Universitätsklinikum St. Pölten (UKStP) der Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften empfiehlt sich als Initiator eines Roadmappings, welches den Kenntnisstand in die Lehre aufnimmt, für den Anwendungsfokus auswertet und einen Konsens an Herausforderungen und Meilensteinen kommuniziert.
Neben diesem langfristig wirkenden Ansatz ist in ersten, kleineren Experimenten zu zeigen, dass eine efferente Regelung funktionieren kann. Versuche im Rahmen laufender Tierexperimente und an frisch versorgten CI Patienten erlauben es, einfachere Zugänge zum efferenten auditorischen System zu testen (Compound Action Potentials CAP, tonotope Aktionspotentiale im sensing CI Modus und EEG-Ableitungen). Ein Erfolg würde einen versuchsweisen Schluß der efferenten Regelung mit Patienten an Research CI Umgebungen erlauben, wobei die Patienten die Efferenz nutzen lernen – möglicherweise genauso intuitiv, wie dies mit BCI gesteuerten Gliedmaßen gelungen ist*. (*Collinger JL et al, J. Clin. Trans. Science (2014) 7, 1, 1752-8062)

Hintergrund

Implantierbare Hörgeräte sind seit mehr als 25 Jahren im klinischen Einsatz, wie z.B. Cochlea-Implantate (CI), Hirnstamm-Implantate (ABI), knochenverankerte Hörgeräte (BAHA) und implantierbare Mittelohrimplantate (MEI). Die größte Herausforderung für alle diese implantierbaren Systeme liegt in der mangelnder Zuverlässigkeit der implantierbaren Mikrofone, verursacht durch eine konstante Abnahme der Anfangsempfindlichkeit. Ziel des gegenständlichen Projekts ist die Entwicklung einer kontaktlosen Glasfasermesstechnik basierend auf Nieder-Kohärenz-Interferometrie zur Amplitudenmessung der Bewegung der Gehörknöchelchen, zB. Hammer oder Amboss. Der gewählte Ansatz ist physiologisch völlig gerechtfertigt, da die Schallübertragung an das Innenohr ohne Behinderung und unter Nutzung der natürlichen Verstärkungseigenschaften des Außenohrs und des Trommelfells realisiert wird. Ebenfalls werden Rückkopplungsrauschen und Signalverzerrung aufgrund der Entkopplung des Mikrofons vom Aktuator verhindert. Durch die berührungslose Methode werden die ursprünglichen Eigenschaften des akustischen Signals nicht verändert und die Gehörknöchelchenkette bleibt intakt. Der Abstand von ca. 5 mm zwischen der Sensorfaser und den Gehörknöchelchen ist auch groß genug, um eine allfällige Narbenbildung zu verhindern. Auch kann damit das System sowohl bei kleinen quasi-statischen langfristigen Bewegungen der Gehörknöchelchen im Mittelohr (z.B. während der Wachstumsphase bei Kindern) als auch bei großen quasi-statischen kurzfristigen Bewegungen (z.B. bei Kaubewegungen oder bei Druckwechsel) verwendet werden. Der aktuelle Prototyp der Vorrichtung erzielt eine Empfindlichkeit von etwa 40 dB SPL und etwa 70 dB SPL im Audiofrequenzbereich, welche im Projekt nun durch Erhöhung des Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) auf etwa 30 dB SPL verbessert werden soll. Diese Verbesserung soll z.B. durch die Rauschunterdrückung von einigen Teilkomponenten, wie Lichtquelle, Glasfaser-Verbindung, Foto-Receiver, oder Gesamtsensorkonfiguration, erzielt werden. Zusätzlich wird ein neuer Algorithmus entwickelt und in einer Niedrigverbrauch-DSP eingebettet. Die Ergebnisse werden im Rahmen einer prä-klinischen ex-vivo-Untersuchung validiert.